– Vía nigroestriada: síntomas extrapiramidales y DT
– Vía tuberoinfundibular: hiperprolactinemia
Síntomas positivos: alucinaciones, delirios, comportamiento extravagante y alteraciones formales del pensamiento.
Síntomas negativos: alogia (Empobrecimiento del pensamiento que se infiere de la observación del lenguaje y el comportamiento verbal) abulia (Es uno de los trastornos de disminución de la motivación) asociabilidad, indiferencia afectiva, deficit de atención.
Vía mesolimbica:Como se explicó anteriormente, la vía mesolímbica es importante en relación a los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Esta vía está constituída por proyecciones del área tegmental ventral hacia el núcleo accumbens.
Investigaciones sugieren que este sistema juega un rol clave en la motivación, emociones, recompensa y síntomas positivos de la esquizofrenia.
Los antagonistas D2 reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia.
Todos los antipsicóticos tienen la capacidad de reducir la neurotransmisión dopaminérgica.
Vía mesocortical: Esta vía está compuesta por neuronas dopaminérgicas que se proyectan del área tegmental ventral a la corteza prefrontal.
La corteza prefrontal ha sido implicada en la fisiología de:
La cognición y función ejecutiva (corteza dorsolateral prefrontal)
Emociones y afectividad (corteza prefrontal ventromedial)
Entonces, la hipofunción de la vía mesocorticla podría estar relacionada a los síntomas cognitivos y negativos de la esquiazofrenia.
Vía Nigroestriada:está vinculada a los efectos secundarios neurológicos causados por los antagonistas D2.
La vía nigroestriada contiene alrededor del 80% de la dopamina cerebral. Este tracto se proyecta desde los cuerpos neuronales de la pars compacta de la sustancia negra a terminales que inervan el núcleo estriado (caudado y putamen)
Esta vía está involucrada en la planificación motora, modulando el movimiento planeado.
El antagonismo D2 produce síntomas extrapiramidales. Éste es el caso de los antipsicóticos de primera generación o típicos. Los antipsicóticos de alta potencia como el haloperidol frecuentemente producen síntomas extrapiramidales.
Vía Tuberoinfundibular: Las proyecciones dopaminérgicas en la vía tuberoinfundibular influyen en la liberación de prolactina.
En relación a las consideraciones anatómicas, este tracto está compuesto por proyecciones dopaminérgicas desde el hipotálamo a la zona infundibular.
La dopamina se libera hacia la circulación portal conectando la eminencia media con la adenohipófisis.
Esto es bastante importante, el rol de la liberación de dopamina en la vía tuberoinfundibular es el de inhibir tónicamente la liberación de prolactina.
La consecuencia más importante es que el bloqueo de receptores D2 por fármacos como los antipsicóticos aumenta los niveles de prolactina. Revisaremos las consecuencias clínicas de la hiperprolactinemia en otros videos.
Mecanismo de acción de antipsicoticos:
Típicos: Son antagonistas de los receptores dopaminergicos D2. La dopamina incapaz de unirse a sus receptores experimenta una retroalimentación que estimula a las neuronas dopaminergicas para que liberen mas neurotransmisor, lo que se traduce como un aumento de la actividad dopaminergica neural.
Reacciones adversas: síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia.
Atípicos: Atangonizan los receptores D2 en la vía mesolímbica, pero en la nigroestriada el bloqueo D2 se compensa por el incremento de la liberacion de dopamina debido al bloqueo de los receptores 5HT2. Además, el antagonismo de 5HT2A contrarrestra el deficit de dopamina mesocortical, lo que justifica una mejoría tanto de los sintomas negativos como de los positivos e impide el incremento de prolactina consecuente al bloqueo dopaminérgico y disminuye la incidencia de galactorrea, amenorrea y ginecomastia. Reacciones adversas: Hipotensión ortostatica, Diabetes tipo II. Otras RA: Distonias agudas, acatisia, parkinsonismo.
En esta entrada se hablara un poco de los mecanismos de acción que ejercen cada uno de los siguientes fármacos a continuación:
Mecanismo de Acción de AINEs: Bloquean la síntesis de prostaglandinas al inhibir con mayor o menor potencia y especificidad las isoformas de la ciclooxigenasa (COX).
Los AINES bloquean el sitio de unión del ácido araquidonico (precursor de las protaglandinas) en la enzima, lo cual evita su conversión en prostaglandinas
La COX1 es la antiplaquetaria
La COX2 es la antiinflamatoria
(Hay AINES que son selectivos para alguna de las isoformas así como también hay AINES no selectivos)
Mecanismo de Acción de los Opioides: En la neurona, tanto en la región presinaptica y postsinaptica encontramos una serie de receptores μ(mu) δ(delta) κ(kappa). La unión del opioide al receptor provoca mediante la acción de la subunidad alfa de la proteína G, la inhibición de la adenilciclasa , responsable de la transformación de ATP en AMPc (adenosín monofosfato cíclico), disminuyendo así las concentraciones de AMPc intracelular. Dependiendo del tipo de receptor opioide implicado, esta inhibición provocará la apertura de canales de potasio K (mu y delta) y el cierre de canales de Sodio Na (kappa). Al abrirse los canales de potasio se producirá una hiperpolarización de membrana, que provocará una reducción de la descarga de potenciales de acción, así como una disminución de la duración de dichos potenciales, lo que causara una disminución de la capacidad del terminal presinásptico para la liberación de neurotransmisor.
Mecanismo de acción de Anestésicos locales: las formas no ionizadas difunden mas fácilmente a través de la membrana del nervio, mientras que la forma catiónica, menos difusible, se unirá al receptor de membrana situado en la parte interna axoplasmática. Esta interacción anestésico-receptor origina el bloqueo de los canales de Na+, con la consiguiente disminución de la entrada de Na+ y la inhibición de la despolarización de la membrana, que producen el bloqueo de la transmición del impulso nervioso a través del nervio. En pocas palabras: Los anestésicos locales penetran la membrana hasta acoplarse a la cara interna en los receptores adosados a los canales de Na y Ca, produciendo así su bloqueo y evitando que se propague el impulso nervioso.
(Aporte de estudiantes de ADI UNEFM medicina 6to semestre 2015)
Mecanismo de Acción de Relajantes musculares:
Bloqueadores no despolarizantes: los relajantes musculares no despolarizantes actúan predominantemente en
los sitiosreceptores nicotínicos para
competir con la acetilcolina. En dosis más altas algunos de estos fármacos
también entran por el poro del canal iónico para producir el bloqueo. Esto
debilita más la transición neuromuscular y disminuye la capacidad de los
inhibidores d la acetilcolinesterasa ej la neostigmina para antagonizar los
relajantes musculares no despolarizantes.
Bloqueadores despolarizantes: Estos
tienen mas afinidad por los receptores colinérgicos, la succinilcolina se unen a los receptores nicotinicos, ocupando el lugar de la Acetilcolina,
abren los canales ionicos y ocasiona una pequeña despolarización flácida de la membrana, por eso el impulso va a propagarse lentamente, va a haber una hiperpolarización.
la succinilcolina es el bloqueador neuromuscular más utilizado clínicamente.
La succinilcolina reacciona con los receptores nicotínicos para abrir el canal
y ocasionar despolarización de la placa terminal, esta a su vez se disemina a
las membranas adyacentes y las despolariza, provocando una contracción desorganizada
generalizada de las unidades motoras musculares.
Mecanismo de acción de los antiparkinsonianos: Fármacos antiparkinsonianos
Primeramente, debemos saber el metabolismo de la Dopamina. La dopamina es una catecolamina que se sintetiza en las terminaciones nerviosas a partir del aminoácido L-Tirosina, el cual por medio de un transporte activo, cruza la barrera hematoencefálica y entra en las terminaciones nerviosas dopaminergicas. Por un proceso limitante, catalizado por una hidroxilasa da lugar a L-Dopa o a Levodopa que a su vez tras un paso rápido no limitante por acción de la L-Aminoácido aromático-descarboxilasa (LAAD) da lugar a dopamina. La dopamina queda protegida de la degradación porque se almacena presinápticamente en vesículas a las que accede con la participación de una proteína transportadora. El aumento de la concentración intracecular de Ca+ provoca su exocitosis al espacio sinaptico y permite su interacción con los receptores dopaminergicos presentes en las terminaciones postsinapticas.
La administración de dopamina no tiene utilidad en el tratamiento de la enfermedad de parkinson ya que no atraviesa la barrera hematoencefalica. Por ello se utiliza un precursor la Levodopa. Para reducir el metabolismo de la levodopa, favorecer su paso en el sistema nervioso central y evitar los efectos adversos mediados por estímulos de receptores dopaminergicos localizados fuera del SNC, la levodopa se administra con inhibidores periféricos de la LAAD
1)LEVODOPA + Inhibidores de la LAAD: La carbidopa y la benserazida son fármacos que no atraviesan la barrera hematoencefálica así que su acción es inhibir la descarboxilación de laLEVODOPAfuera del cerebro, disponiendo así que llegue una mayor cantidad de está última al cerebro y poder ser transformada en dopamina.
La entrada de la LEVODOPA al sistema nervioso central (SNC) a través de la barrera hematoencefálica es también un proceso activo mediado por un portador de aminoácidos aromáticos, y a este nivel puede ocurrir competencia entre las proteínas de la dieta y la LEVODOPA. En el encéfalo, esta última se convierte en dopamina por descarboxilación, primordialmente dentro de las terminaciones presinápticas de las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado.
La dopamina producida genera la eficacia terapéutica del fármaco en el caso de la enfermedad de Parkinson. Después de su liberación, se transporta de nuevo hacia las terminaciones dopaminérgicas por el mecanismo de captación presináptica o se metaboliza por las acciones de la MAO y la COMT.
2)Agonistas y activadores dopaminergicos:Sus acciones deriva de su capacidad por activar receptores dopaminérgicos. se fijan a los receptores D2 y D3 del cuerpo estriado y de la sustancia negra. (Principio activo: Pramipexol, Piribedil, Amantidina)
3)Inhibidores de la MAO B:antagonista no competitivo de la monoaminooxidasa de tipo B (MAO-B), la principal forma de esta enzima en el cerebro humano. La monoaminooxidasa de tipo B es responsable de la desaminación oxidativa de dopamina en el cerebro. En los seres humanos, la dopamina cerebral se metaboliza predominantemente por la MAO-B. El bloqueo de esta enzima reduce el metabolismo de la dopamina. (Principio activo: Selegilina)
4)Inhibidores de la COMT (Catecol-o-metiltransferasa):Inhibidor selectivo y reversible de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Disminuye la metabolización de levodopa a 3-OMD. (Principio activo: Entacapona)
Mecanismo de Acción de Antidepresivos: entre los mecanismos de acción de los antidepresivos, vamos a trabajar solo los triciclicos y los Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Los IMAO (inhibidores de la Monoaminooxidasa) no se usan en Venezuela debido a la gran gama de efectos adversos e interacciones que estos tienen.
Triciclicos:1)Inhiben la bomba de recaptación de las aminas (Noradrenalina y Serotonina). lo cual se acompaña de un incremento de las mismas en la hendidura sinaptica. 2)Debido al exceso de noradrenalina en la hendidura sinaptica se va a desensibilizar el autoreceptor α2 (su función es frenar la salida de neurotransmisor a la hendidura sinaptica). lo cual va a producir que se recupere el recambio de aminas y la función neurofisiologica presinaptica. 3)Se va a producir una disminución de la sensibilidad y número de receptores β Adrenergicos y progresivamente un aumento de la sensibilidad y número de receptores α1.
El efecto antidepresivo se producirá alrededor de 3 o 4 semanas.
Los triciclicos actúan sobre una serie de receptores: alfa1, alfa2, beta adrenergicos(su unión a este receptor es débil aunque en tratamiento crónico es modificado), Dopaminérgicos (débil), 5HT1 (baja), afinidad por los 5HT2, H1 (histaminérgicos) potente bloqueo, muscarínicos (antagonistas).
(Aporte de Estudiantes de medicina ADI UNEFM)
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: Estos fármacos también van a inhibir la bomba de recaptación pero únicamente la serotonina (5HT).
